正确认识生长激素在生长发育疾病中的应用

一、生长激素的分泌调节和生理效应

     生长激素是由垂体前叶促生长细胞以脉冲的方式合成、分泌和储存，主要形式为单链多肽［3］。生长激素的释放受生长激素释放激素（growth hormone releasing hormone，GHRH）、生长抑素、饥饿素、胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor 1，IGF1）、甲状腺激素、性腺激素和糖皮质激素调节［4］。其他因素包括个人和环境因素，如压力、运动、低血糖、空腹、肥胖和年龄也参与调节生长激素释放。生长激素的脉冲分泌在夜间第1次慢波睡眠后不久达到峰值［5］。

生长激素既直接通过生长激素受体，也间接通过与其他激素的相互作用发挥其生理效应，生长激素-IGF1轴是纵向生长的主要调节器，其生理作用主要涉及对纵向生长的影响和对代谢的影响。

纵向生长方面，胎儿的生长主要受IGF1、IGF2和胰岛素及母体营养和健康、子宫大小和胎盘功能影响。从婴儿期开始至青春期，生长激素通过祖细胞的募集、静止和增殖区的细胞分裂增加、肥大区软骨细胞体积增加以及软骨内骨化的刺激增加实现促进纵向生长作用［6］。

除了对纵向生长的影响外，生长激素还参与机体碳水化合物、蛋白质、和脂质的代谢［7］。生长激素通过促进内源性葡萄糖生成增加、肌肉组织葡萄糖摄取减少以及对胰岛素信号的影响诱导胰岛素抵抗。因此严重GHD患者具有典型的代谢特征，包括由于脂肪分解减少和蛋白质合成代谢受损而导致的身体组成紊乱，以及由于胰岛素敏感性增加而导致的肝葡萄糖生成减少和外周葡萄糖摄取增加［8］。其临床特征表现为面容幼稚，中央型脂肪沉积的“矮胖”外观，外生殖器小，低血糖风险增加［4］。

二、生长激素的应用原则和适应证

    临床常用的rhGH多采用大肠杆菌分泌型基因表达技术合成，其氨基酸含量、序列及蛋白质结构与天然生长激素相同。国内rhGH制剂有冻干粉针剂和水剂，水剂包含长效和短效rhGH制剂。

1.应用原则：rhGH的使用必须根据其适应证综合判断并进行规范化、个体化治疗。在满足治疗适应证前提下，应用原则如下：①进行rhGH治疗的目标是提高生长速度，以达到适合儿童遗传潜能的最终成年身高，并达到身体和社会可接受的范围。②进行rhGH治疗的适应证应基于公认的和已建立的临床和实验室标准。③应使用能达到最佳生长速度的最低可能剂量的rhGH。④应告知患者及其家属治疗期间可能出现的不良反应［2，8］。

2.适应证：生长激素于1985年首次获得美国食品和药品监督管理局（FDA）批准用于儿童GHD的临床治疗，其适应证随后不断扩大。目前全球有13种获得批准的适应证，分别为儿童GHD、成人GHD、过渡期GHD、特纳综合征（Turner syndrome）、努南综合征（Noonan syndrome）、慢性肾功能不全（chronic renal insufficiency）、Prader-Willi综合征、小于胎龄儿（small for gestational age）、特发性身材矮小、SHOX 基因突变单倍剂量不足、获得性免疫缺乏综合征（HIV消耗综合征）、短肠综合征、软骨发育不良［2，8, 9］。

1.儿童GHD：儿童GHD分为先天性和继发性，可以孤立存在，也可以合并其他垂体激素缺陷。儿童GHD的诊断依赖于详细的病史、临床特征、生长学分析、生长激素-IGF轴成分的生化检测以及骨骼成熟度放射学评估和垂体解剖的MRI评估并排除可能导致矮小的所有其他潜在原因（遗传、器官、激素、代谢和/或心因性）［10］。具体参照《基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议》［11］。如果不治疗，儿童期发病的 GHD会导致永久性矮小。

在婴儿期和儿童期，矮小的儿童需要行生长激素激发试验测量生长激素峰值水平来评估生长激素的分泌能力。激发试验生长激素峰值浓度<10 μg/L定义为GHD［8］，<5 μg/L为生长激素完全缺乏、5~10 μg/L为生长激素部分缺乏。符合以下所有标准的矮小患者诊断GHD无须进行生长激素激发试验：具有生长激素缺乏的生长学特征，神经影像学上存在下丘脑-垂体缺陷（先天性或获得性），存在另外一种垂体激素缺乏［8］。临床疑似新生儿GHD可通过低血糖发作期间单次生长激素<7 μg/L来确认［12］。

患有GHD的儿童在开始生长激素治疗之前应检查是否合并皮质醇和甲状腺素缺乏症。如果GHD患者同时伴有皮质醇或甲状腺素缺乏，则应按皮质醇替代，随后甲状腺素替代，当皮质醇和甲状腺素水平稳定后，最后进行生长激素替代的顺序进行治疗。

推荐GHD儿童期rhGH剂量为25~50 μg·kg-1·d-1（0.075~0.150 U·kg-1·d-1），青春期rhGH剂量为25~70 μg·kg-1·d-1（0.075~0.200 U·kg-1·d-1），给药方案制定应个体化，目标将生长速度和IGF1水平维持在正常范围内［11］。在治疗最初2~3年，rhGH治疗使得GHD儿童的生长速度实现快速追赶，随后增长率逐渐下降。一旦生长速度<2 cm/年，应停止生长激素治疗，如果有指征，应重新评估患者是否患有过渡期或成人GHD。

2.过渡期GHD：青春期后期线性生长结束（生长速率<2.0 cm/年）到完全成熟为成年个体之间的过渡期，在此期间仍持续存在由儿童GHD延续而来的称为过渡期GHD［13］。长期生长激素缺乏会导致骨量减少、骨密度降低，肌肉组织减少、脂肪组织增加、身体组分的改变，脂质代谢异常，胰岛素抵抗、心血管疾病风险增加。此外还可能导致疲劳、虚弱、精力不济、情绪低落、记忆力下降、生活质量差等改变［14］。继续使用rhGH可使过渡期GHD患者维持成年后正常体成分，获得糖脂代谢平衡，改善生活质量。因此对于过渡期GHD患者，需要考虑长期甚至终生使用rhGH替代治疗［13］。

3.成人GHD：对于成人GHD，持续生长激素治疗对于患者的获益与过渡期GHD类似［14, 15］。

4.疗效：激发试验过渡期GHD峰值、治疗开始时的年龄以及与父母身高中值的差异是第1年身高增长速度最重要预测因素［4］。对治疗的反应与就诊时的实际年龄、骨龄和身高年龄呈负相关［9，16］。经过1年生长激素治疗，如果身高标准差（SDS）改善<0.4，则认为药物反应较差［17, 18］。治疗反应低下的原因包括依从性欠佳、rhGH给药不当、甲状腺功能减退、并发慢性疾病、骨完全成熟和/或存在生长激素抗体及遗传缺陷。

四、生长激素在其他适应证治疗中的应用

    1.慢性肾功能不全：慢性肾功能不全儿童可能会因营养不良、电解质异常、代谢紊乱、贫血、骨骼障碍和潜在的合并症表现出身材矮小。慢性肾功能不全儿童生长障碍是指身高小于同年龄、同性别、同种族第3百分位数，婴儿生长速度在3个月内低于第25百分位数，儿童在6个月内生长速度低于第25百分位数，并已排除或治疗其他可治疗的生长障碍原因。这些儿童还会发生生长激素不敏感症。建议对慢性肾功能不全3~5期身高低于第3百分位或身高增长速度低于第25 个百分位的儿童进行rhGH治疗。如果移植后1年未实现追赶性生长，也可以考虑对肾移植患者进行rhGH治疗［19］。建议rhGH剂量为0.1~0.2 U·kg-1·d-1（33~67 μg·kg-1·d-1），根据体重定期调整剂量［20］。慢性肾功能不全生长障碍患者治疗过程中需肾内科、内分泌科多学科共同管理监测。

既往研究显示经过8年治疗的患者，身高从-3.4 SDS增加到-0.8 SDS，与未经治疗的患者相比，身高速度增加3.8 cm/年，且对潜在的肾脏疾病没有负面影响［21］。保守治疗的儿童对rhGH治疗的反应比接受透析的儿童更优［19，22］。如果患者出现严重的继发性甲状旁腺功能亢进、股骨头骨骺滑脱、颅内高压，或估计的肾小球滤过率不明原因的下降，则应停止生长激素治疗。

2.特纳综合征：特纳综合征是由女性的一条X染色体部分或完全缺失引起的，可能存在镶嵌现象，导致可变的临床表型。唯一普遍的特征是均为女性和身材矮小［8, 9］。患者成年身高为（144.3±6.7）cm［23］，如果不进行生长激素治疗，患者成年身高通常比目标身高低20 cm［24］。建议患儿在4~6岁开始使用生长激素治疗，如在诊断6个月内观察到的身高增长速度小于第50百分位数的患者建议及时进行生长激素治疗。建议特纳综合征患者rhGH治疗剂量为0.15 U·kg-1·d-1，不超过0.20 U·kg-1·d-1［11］。治疗过程中疗效监测建议使用需特纳综合征患者相关生长发育曲线图进行随访监测。

研究显示，治疗持续时间超过5~6年，与预测身高或历史对照相比，特纳综合征患者平均身高增加5~8 cm。父母较高、治疗开始时年龄较小以及生长激素治疗持续时间较长的儿童身高获益更多。骨龄达到14岁，建议停止治疗［9］。

3.Prader-Willi综合征：Prader-Willi综合征是一种主要是由父亲15号染色体区域15q11.2-q13丢失或该区域的母体单亲二倍体引起的遗传性疾病，表现为发育异常、肥胖和身材矮小。Prader-Willi综合征婴儿表现为肌张力减退、反射差和吸吮不良导致营养不良和发育迟缓，通过胃管喂养。年龄较大的儿童通常在2岁左右开始出现食欲亢进，导致向心性肥胖［25］。早期发现、筛查对于Prader-Willi综合征患儿预后有重要意义，建议有上述临床表现的患儿在新生儿期早期常规进行基因筛查，Prader-Willi综合征儿童常伴有生长激素缺乏，IGF1水平较低，40%~100%的儿童符合GHD的标准［26］。不建议常规进行生长激素缺乏激发试验检测［9］。对于疑诊Prader-Willi综合征患儿，建议转诊至儿童内分泌科就诊，需要联合神经内科、康复科、营养科、消化科等多学科联合管理治疗。

2000年rhGH治疗被批准用于2岁后的Prader-Willi综合征［27］。推荐采用体表面积计算rhGH 用量，起始剂量为0.5 mg·m-2·d-1，每3~6 个月调整1次，逐渐增加至1.0 mg·m-2·d-1，每日总剂量不超过2.7 mg［11］。

rhGH治疗的首要目标是改善身体成分和新陈代谢。未经治疗，男性Prader-Willi综合征成年平均身高为155 cm，女性为148 cm［28］。生长激素治疗可促进生长，改善身体成分，包括减少脂肪和增加肌肉质量，还可以改善认知及运动发育和血脂状况。研究发现，在2岁之前接受rhGH治疗的Prader-Willi综合征儿童身高增加，运动强度和胆固醇水平得到改善，体脂减少［8］。

4.无追赶性生长的小于胎龄儿：小于胎龄儿是指无论性别及胎龄，出生身长小于平均值2 SDS，或出生体重低于第10百分位数的婴儿，包括患有宫内生长受限、由于潜在的遗传异常的婴儿以及健康婴儿［29］。小于胎龄儿婴儿的成年身材矮小风险是正常胎龄儿的7倍［8］。大约10%的儿童在整个童年和青少年时期以及成年后身高小于第3百分位数［30］。小于胎龄儿存在短暂的生长激素不敏感。在儿童和青少年时期，小于胎龄儿受试者生长激素激发试验反应正常［31］。但个体差异很大，存在广泛的异质性。

建议2岁时身高低于-2.5 SDS或4岁时身高低于-2 SDS的无追赶生长的小于胎龄儿儿童应接受rhGH治疗［30］。rhGH治疗剂量为0.1~0.2 U·kg-1·d-1（33~67 μg·kg-1·d-1）。对于严重生长迟缓的患者，应首选较高剂量［11］。

治疗反应的个体差异很大，这与小于胎龄儿治疗具有异质性相关。有报道rhGH 治疗后成年身高增加了1.1~2.0 SD［32］。生长激素治疗小于胎龄儿患者不影响其青春期启动年龄和进展，rhGH治疗可以改善小于胎龄儿儿童的身体组分和心血管状况，降低脂肪质量、血压和血脂水平，增加瘦体重。在生长激素治疗期间，小于胎龄儿儿童的智力、心理社会功能和生活质量也有所改善［30］。

5.特发性矮小：特发性矮小被定义为身高低于同年龄、性别和种族的平均身高2 SDS以上，排除GHD、小于胎龄儿、其他内分泌疾病、系统性及营养性疾病、染色体异常、骨骼发育不良、心理情感障碍等导致的身材矮小［30，33］。因此，特发性矮小患儿在出生时一般具有正常的身长和正常的生长激素分泌。2003年，美国批准生长激素用于特发性矮小儿童的治疗［30］。rhGH推荐剂量为0.125~0.200 U·kg-1·d-1（43~67 μg·kg-1·d-1）［9，10, 11］。对于合并异常临床表型（特殊面容、骨骼异常、智力运动发育落后）的患儿，建议完善染色体、基因家系全外显子组测序检查。

特发性矮小患儿对生长激素治疗的身高反应通常低于GHD患者，并且存在异质性，一部分患者对生长激素可能没有反应［10］。有报道对特发性矮小患儿进行6年rhGH治疗后，成人身高平均增加了6 cm［34］。荟萃分析也显示生长激素治疗儿童的成人身高平均超过对照组0.65 SD（约4 cm）［30］。

6.努南综合征：努南综合征是一种常染色体显性遗传病，发病率约为1∶2 000。临床表型包括身材矮小、畸形面容（如眼距增宽、睑裂下斜、上睑下垂和低位置后旋耳等）、发育迟缓、心脏异常、隐睾和/或性腺功能减退症和凝血异常。在努南综合征中，生长激素-IGF1轴存在异常，包括一定程度的生长激素抵抗，PTPN11是最常见的基因突变，与50%的努南综合征患者有关［35］。疑似努南综合征患者建议完善家系基因全外显子组测序检查，部分相关基因突变有肿瘤风险，建议转诊内分泌科，并需多学科管理治疗。

70%的努南综合征患者存在身材矮小。未经治疗，女性成年平均身高为150~155 cm，男性为160~168 cm，身高SDS约为-2.1 SD［12］。推荐剂量为0.1~0.2 U·kg-1·d-1（33~67 μg·kg-1·d-1）［9］。

rhGH 可以在不同程度上提高努南综合征儿童的成年身高（身高提高0.6~2.0 SDS，大约 4~13 cm）［9，36］，早期治疗可获得一定身高获益。努南综合征患者本身患实体瘤和癌症的风险增加，因此生长激素治疗应谨慎［37］。

7.其他适应证：rhGH 结合营养治疗已被证明可以改善短肠综合征儿童病情［2，9，38］。由于生长激素促合成代谢作用，使用rhGH 改善了HIV感染者的消瘦和恶病质，并获得了FDA 和欧洲药品管理局（EMA）的批准［2］ 1997年日本将软骨发育不全纳入生长激素适应证，但目前尚未获得FDA和EMA批准。生长激素对于其成年终身高的改善不显著，平均成人身高增加约3 cm，因此不常规推荐使用［39］。

尽管rhGH治疗的有效性是不可否认的，但需要监测多种潜在的不良反应。在儿童中，不良反应的发生率取决于接受rhGH治疗的基础疾病，在特发性GHD或特发性矮小中最低（每年78/10万），在颅咽管瘤或Prader-Willi综合征中最高（每年184/10万）［2］。

1.短期不良反应：可能会出现颅内高压、股骨头骨骺滑脱和脊柱侧弯逐渐加重，可能出现短暂糖代谢及甲状腺功能异常。①头痛、恶心、视力障碍和头晕的患者应考虑存在良性颅内高压。如果确诊，患者应停止治疗，直到颅内压缓解（通常在1个月左右），然后以较低剂量恢复治疗。②对于出现股骨头骨骺滑脱患者，应建议进行股骨干骺固定的矫形骨科咨询。③rhGH治疗可导致先前存在的脊柱侧弯逐渐加重，需要矫形外科干预。与特发性生长激素缺乏症儿童相比，特纳综合征、Prader-Willi综合征、慢性肾功能不全和器质性GHD患者更易出现股骨头骨骺滑脱和颅内高压。与患有GHD的其他原因的儿童相比，先前暴露于全身放射治疗的儿童癌症幸存者在rhGH治疗期间发生股骨骨骺滑脱的风险更高。④rhGH治疗并不增加1型糖尿病的患病率，但长期治疗可降低胰岛素敏感性，增加胰岛素抵抗。部分患者出现空腹血糖受损、糖耐量受损，但多为暂时可逆的，极少发展为糖尿病。出现血糖异常患儿，暂停rhGH治疗并检测糖代谢指标（空腹血糖及胰岛素，必要时餐后2 h血糖及胰岛素、糖化血红蛋白），正常后方可用药。⑤rhGH可通过增加甲状腺素（T4）到三碘甲状腺原氨酸（T3）的外周转化，增加T4分解代谢，对于T3短暂增高、促甲状腺激素（TSH）正常患者可继续用药，并密切检测甲状腺功能，如出现甲状腺功能低下患者，需停用rhGH，转诊至内分泌科治疗。

2.其他罕见的不良反应：包括短暂性男性乳房发育、非恶性痣生长增加、腕管综合征、关节痛、水肿、水钠潴留引起的各种肌肉骨骼并发症、扁桃体肥大导致的阻塞性睡眠呼吸暂停加重。rhGH治疗与这些不良事件之间的因果关系尚待证实［40］。

3.与死亡和肿瘤的关系：现有证据不支持生长激素替代疗法与死亡风险之间存在明确关联，死亡率与每日平均或累积rhGH剂量无关［41］。在没有风险因素（多种垂体激素缺乏症和/或合并症的患者）的患者（主要为特发性GHD）中，没有发现使用rhGH治疗的新的原发性恶性肿瘤增加的报告［10］。因此，不建议对这些患者进行癌症监测。对于儿童癌症幸存者来说，rhGH治疗与继发癌症之间的相关性存在争议。生长激素治疗不会增加垂体腺瘤或颅咽管瘤的再生长风险［2，42］。建议有肿瘤病史的GHD患者，在根治治疗后1年再开始rhGH治疗［4］。对于儿童和成人，目前rhGH的给药模式、剂量范围和适应证是安全的［43］。

六、生长激素治疗过程中的监测和管理

    生长激素治疗过程中需定期监测治疗的疗效及安全性。针对患者定期进行健康宣教，鼓励合理饮食、睡眠及运动。

综上所述，自20世纪上半叶通过临床观察、动物实验和生化研究确定生长激素作为垂体肽激素在生长和代谢中的作用后，开始使用生长激素治疗GHD。生长激素基因的克隆进一步实现了无限量供应rhGH的可能性，并将治疗适应证从GHD扩展到更广泛病因所致身材矮小。生长激素治疗生长障碍相关性疾病疗效具有异质性。强调生长激素的应用需严格遵守相关适应证及专家共识，不可因身高、美容、体育运动等需求滥用rhGH。上市后的大型研究提示生长激素治疗具有短期安全性，长期安全性仍存在不确定性。需要对生长激素治疗患者进行持续的随访，以继续提高对儿童生长激素治疗的长期效果和安全性的理解和认识。